由 administrator 2022年6月29日 最后更新

WPU（PW 和 WFI）系统应接受官方监管官方检查。用户应当定期对制药用水系统进行实施审计和自检。应当保存记录。
本文件可用作审计和检查的基础。对水系统、处理系统、存储和分配系统以及可见管道和使用点进行现场巡视，确保该系统是经过恰当设计、安装、确认、验证、维护和监测的。

由 administrator 2022年6月29日 最后更新

系统应当按规定的时间间隔进行回顾。
回顾团队应当由来自例如工程、设备、公用系统、验证、QA、QC、微生物、生产和维护的代表组成。
将纳入回顾的事项示例有:

•  自上次回顾以来所做的变更；
• 系统性能趋势和产能；
• 质量趋势；
• 故障事件和报警历史；
•  调查研究；
• OOS 和 OOL 结果；
• 警戒限和行动限；
• 评估制药用水系统与现行 GMP 要求的符合情况；
• 核查文件是否现行；
• 维护和校准历史；
• 记录如日志和电子数据；
• 与制药用水系统连接的软件和计算机化系统的适用性，例如 SCADA（数据采集与监视控制系统），包括审计追踪、有访问权限和特殊权限的授权用户。

由 administrator 2022年6月29日 最后更新

应当建立书面的维护程序，按其执行，并保持记录。
维护程序应当考虑：

• 组件的维护频次；
• 校准的计划；
• 特殊工序的SOP；
• 备件的控制和库存；
• 预防性维护计划和指导，包括维护后的清洁；
• 完成工作后投入使用的审核和批准；
• 维护期间问题和故障记录和回顾。

由 administrator 2022年6月29日 最后更新

制药用水是连续生产和使用的，应当对其连续的监测。
应当制定书面的采样程序，应当编制监测计划，并按照采样程序和监测计划执行。
应当在线和离线检测相结合，这些检测的报警系统应当经过适当的确认。一些参数应当尽可能采用在线仪表监测，比如流速（流量）、压力、温度、电导率等，TOC也应当尽可能考虑在线监测（需要在质量控制和成本之间找到可以接受的平衡点）。建议定期离线检测以复核在线检测结果。其他参数可能需要通过离线试验的方式检测。
应当根据预先制定的计划实施离线检测各种物理、化学、生物学属性。
取样应当有代表性，应当尽可能在使用点取样，使用点不便取样时通过专设取样点取样，取样的方式应当与生产过程中使用水的方式一致。
根据制定的计划执行检测，确保符合药典要求或经批准的企业质量控制标准。
已识别的质量结果应当按指定的时间间隔进行统计学分析，比如按月、按季、按年，以判别趋势。结果应当在规定的控制限内，例如3个西格玛。
应当基于历史报告的数据建立警戒限和行动限。
不良趋势和超限结果应当调查根本原因，然后制订适当的 CAPA。如果注射用水发生微生物污染，则应当对微生物进行鉴别。

由 administrator 2022年6月29日 最后更新

制药用水系统应当经过适当的确认和验证。
应当根据风险评估决定确认范围和程度。
调试工作应当有记录。
调试不能取代确认。
为了证明系统的可靠性和稳健性及其性能，验证应当采用三阶段方式，覆盖至少一年时间，包括不同季节的运转。在验证计划中应当包括源水（饮用水）检测，并作为日常监测的一部分持续检测，检测结果应当符合相应质量标准。
下述实践概括总结新系统典型的 1-3 阶段方法。如果对现有系统进行改造，执行哪一阶段确认、各期时长、取样点及取样频次应当根据书面风险评估确定。更多内容请查阅相关参考资料的验证部分，均有相应阐述。

制药系统典型的 1-3 阶段验证方法

验证阶段	主要目的	典型持续时间	正式生产	水质	取样频率（举例）
PQ-1	确定参数	≥2周	No	PW/WFI	每天每个监控点均应取样。
PQ-2	持续证明	≥2周	Yes	PW/WFI	每天，所有监控点在一周内至少取样一次
PQ-3	确保质量	至少1年（WTO指南，一、二、三阶段合计）	Yes	PW	每周，所有点在一个月内至少取样一次
				WFI	每天，所有点在一周内至少取样一次

材料、结构应当符合 制药用水系统的一般要求。
制药用水的分配应当是环路循环设计，否则，应当仔细考虑质量控制和管理措施，比如消毒策略等。
采取控制措施尽可能降低污染物滋生。
结构材料、接头以及消毒对其影响。
装置、探头和仪表如流量计、电导率探头、TOC 计和温度探头的设计和定位。要在最可能出现工艺不合格处安装检测仪表。仪表的安装应当符合仪表本身的安装要求和卫生的要求。
分配管道或排放使用点不应当使用过滤。过滤器材的使用可能会使上游变成微生物聚集地。
如果使用热交换器，则应当放在连续循环回路上或子回路上，以避免系统中产生死水。（实践上，按传统方式也比较常见：支管上使用换热器接入主管，再对换热器使用更频繁的消毒。）
如果工艺需要降低水温，则应当尽可能在短时间内降低。在系统确认期间应当证明冷却循环及其持续时间满足要求。
循环泵应当是卫生结构设计，进行适当的密封防止系统污染。（其典型特征有：开放式叶片，低点排水口，出水口45度倾斜减少气蚀）
如果有备用泵，则其参数设置或管理方式应当避免系统内留有死水。
使用并联泵时应当考虑防止系统污染。泵不使用时其中不应当留有死水。
应该标示部件，和介质流向。

材料、结构符合制药用水系统的一般要求。
设计和结构需要考虑在必要时能排净。选择立式的好于/多于卧式。
产能（容量）要考虑用水峰谷与制水设备匹配具有足够的缓冲能力，可能也需要考虑在制水设备短期不能供水时（比如机滤碳滤反洗、碳滤消毒、软化器再生等）依靠罐内存水进行供水的能力。
合理设置喷淋球（选型、参数、位置、数量），使罐内表面上部润湿与罐内其他部位保持同等品质，避免产生死水。
配备除菌级通风过滤器，并保证其完整性（定期检查或更换）。需要考虑是否需要伴热以保证干燥、防止微生物滋生、保证通风能力。需要考虑是否需要消毒，如需要消毒采用何种方式。
卫生设计压力安全阀或爆破片，如发生泄放动作应当有指示来提示系统完整性已被破坏。
液位检测仪的选型和设计，应当和清洁消毒方式相适应。
取样阀、取样点、检测装置的设计、选型、定位。考虑采样的代表性、操作的便利性。
是否需要考虑带夹套换热；考虑是否有带换热器的需要；换热器推荐使用双管板结构换热器或双板结构换热器。
其他的考虑：

• 密封件；
• 视灯、视镜；
• 防涡旋结构；
• 等等。

由 administrator 2022年6月28日 最后更新

高温消毒/化学消毒/或二者组合。应当制定具体方法和条件。应当证明系统对系统和相关组件消毒的有效性。需要注意消毒方式应当在系统设计之前就确定下来，因为消毒方式可能会影响材料的选择。

如果使用化学消毒，应当按照经过验证的方法执行，以保证消毒的有效性和消毒剂被有效去除。

应保存消毒记录。

水流保持湍流状态。通常湍流指雷诺数大于等于4000。（需要知道经常要求的主管回水流速不低于1m/s, 0.9m/s, 1.1m/s等要求只是工程上的指导，而且通常实现起来并不困难，但在一些特殊情况下仍然要求1m/s可能是不现实的。为控制微生物的需求是要保持湍流状态。）

采用卫生设计，比如死角的控制，采用零死角隔膜阀，组件、管道坡度不小于1/100等。

系统中采用紫外灯消毒器。

使系统运行在较高温度（例如> 70 °C）。

使系统避免进入适合微生物生长的温度区间（例如制备纯化水的温度不高于25°C）。

由 administrator 2022年7月1日 最后更新

建造材料,法规要求基本是“应当适当”，从实质的要求看，它应该是非浸出的、非吸附的、非吸收的和耐腐蚀的，应当保证对相应水质不产生负面影响。

主要法规和指南，通常建议使用316L等级的优质不锈钢材料或PVDF等的非金属材料。

国内传统有在纯化水系统（非高温条件）可以采用304的实践，实际情况是也能保证纯化水水质符合要求。

材料的选择除考虑正常生产工作状况之外，还应当考虑到其他各种辅助工作状况，比如消毒过程。

表面处理,基本要求内抛光，应当光滑，关于表面光洁度（粗糙度）各种指南的说法不尽相同。主要的指南可接受Ra≤0.6um。

需要经过钝化处理，钝化应当是按照书面程序进行。程序应当规定所用的溶液及其浓度、温度、接触时长。

更高要求是要求表面是电化学抛光处理。

组件，如管道、管件、阀门、密封件、膜片均应当是对各种工作状况相适应的，包括停产、生产、消毒等条件下都应该是适用的。

构件的结构应当是卫生型的设计。法兰盘、连接件和阀门应该是卫生型设计。阀门应该是锻造或机械加工阀体隔膜阀，其使用点的结构能排水。取样阀应当是卫生设计，表面粗糙度应当不太于1.0umRa。

不锈钢系统应当使用轨道焊接，必要时使用手工焊接。应当有一系列工艺文件证明焊接质量的可靠性。应保留此类文件，其中应当包括焊工资质、焊接设置（例如机器）、焊接工作试件（焊样）、所用气体质量证明、焊机校准记录、焊缝编号和炉号，以及所有焊缝的日志。指定比例（例如人工焊接 100%，轨道机焊接 10%）焊缝的检查记录、照片或视频。

连接：应当使用卫生连接如卫生卡箍。不允许使用螺纹接头。PVDF 系统应当热融连接并目视检查。

卫生死角：参考资料对死角有不同的定义和要求，国内目前一般要求L/d不大于3，较高要求可以是L/d不大于2或者在合适的位置使用“零死角”阀门。

系统安装应当保证的最小坡度建议值是 1/100 排放。

可能需要考虑系统的泄漏测试、水压测试，喷淋球功能测试和流体的湍流。

应当提供TOC、电导率、压力、流速（流量）、温度的在线检测。

应当有文件证明系统的组件成和确认。其中包括适用的图纸、原始或经过认证的建造材料合格证、现场测试记录、焊接/接头记录、校准证书、系统压力测试记录和钝化记录。

制药用水系统的其他方面考虑：

• 建筑物的负载能力；
• 发热设备空间的空调通风设计；
• 操作空间和检修空间；
• 足够的采样空间；
• 安装、施工、生产、消毒过程化学品及其排放物的处理。